當前，肥胖已成為一種全球性“流行病”，可引起代謝紊亂，增加機體罹患2型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病的風險，已成為全人類高度關注的公共衛生問題[1]。

我們都知道肥胖的危害性，也知道“管住嘴，邁開腿”是減肥的兩大利器，奈何打工人難以逃脫“996”的工作節奏和高熱量美食的強大誘惑力，最終也只能在肥胖之路上一去不復返。這時候，每個減肥人心中都不禁感嘆，啥時候才能有新的高效減肥方法呢？

近日，華東師范大學生命科學學院馬欣然、徐凌燕研究員及張強研究員，聯合上海交通大學附屬第六人民醫院胡承教授在《細胞》上發表重要研究成果，并被選為封面故事（Cover story）。研究發現，局部溫和熱療可通過激活熱休克轉錄因子1（HSF1）-A2b1轉錄軸誘導米色脂肪產熱，進而安全有效地防治肥胖，并改善胰島素抵抗和肝臟脂質沉積等代謝紊亂問題[2]。

圖文摘要：局部熱療通過激活HSF1-A2b1轉錄途徑促進白色脂肪棕色化

我們都知道肥胖是指機體總脂肪量過多和（或）局部脂肪含量增多及分布異常，但并不是所有的脂肪組織都是壞的。哺乳動物的脂肪組織可根據解剖位置和功能特性分成白色脂肪、棕色脂肪及米色脂肪。其中白色脂肪負責存儲多余的熱量，棕色脂肪促進脂肪分解產熱，而米色脂肪靜息時與白色脂肪類似，而在寒冷刺激、運動或激活β腎上腺素受體時，米色脂肪中解偶聯蛋白-1（UCP-1）蛋白表達增加，可促進產熱和能量消耗。這種現象被稱為白色脂肪棕色化，可作為肥胖和代謝疾病防治中的重要靶點[3]。

白色脂肪棕色化

由于米色脂肪可以通過細胞自主的方式感應溫度變化，而且熱水浴也被證明可在一定程度上改善糖脂代謝[4]，研究人員考慮利用熱療來促進白色脂肪棕色化的可能性。考慮到全身熱療可能誘發神經系統和心血管疾病，研究人員決定使用局部熱療法（Local hyperthermia treatment ，LHT），即使用聚多巴胺納米顆粒構筑的光熱水凝膠（PDA）在小鼠腹股溝白色脂肪部位進行注射，同時用非侵入性、無創的能透皮的近紅外光（NIR）激活PDA，實現局部脂肪組織在溫和溫度下（41℃±0.5℃）的熱療。

對于一種新技術的使用，安全性和有效性是最受關注的問題。因此，團隊首先在小鼠中驗證LHT長期使用的效果。與對照組相比，LHT組可在不依賴中樞交感神經系統和免疫系統的情況下，通過減少肝臟脂質沉積、改善糖脂代謝、提高胰島素敏感性等機制預防和治療高脂飲食誘發的小鼠肥胖，并不產生明顯的毒副作用，證實了長期使用LHT的安全性和有效性。

長期局部熱療法可抵抗高脂飲食誘導的小鼠肥胖

機制方面，雖然高溫（＞42℃）可激活TRPV1離子通道進而促進白色脂肪的分解和棕色化[5]，但研究者發現敲除TRPV1并不影響LHT促進米色脂肪產熱。另一方面，考慮到熱休克轉錄因子1（Heat Shock Factor 1，HSF1）在熱應激等環境壓力下可表達增高，同時馬欣然/徐凌燕課題組的前期研究也發現HSF1激活后可增強代謝組織線粒體功能并改善小鼠肥胖[6]。

研究人員通過構建HSF1脂肪特異性敲除小鼠探索LHT促進米色脂肪產熱的機制。結果顯示局部熱療以HSF1依賴的方式抵抗和治療肥胖，減輕胰島素抵抗和脂肪肝。研究團隊還發現小鼠米色脂肪過表達激活型HSF1同樣能預防肥胖和改善肥胖。

局部熱療以HSF1依賴的方式促進白色脂肪棕色化

為了進一步闡明HSF1調控米色脂肪激活的機制，研究人員利用染色質免疫共沉淀測序（ChIP-Seq）技術，在全基因組范圍內篩查米色脂肪中HSF1的下游靶點，發現HSF1可能通過影響下游分子HNRNPA2B1 (A2B1)轉錄發揮調控作用。

為了進行驗證，研究人員構建了米色脂肪特異性過表達/敲減A2B1小鼠及A2B1敲除小鼠，結果發現A2B1可促進白色脂肪棕色化，對預防和改善小鼠肥胖和代謝功能障礙具有不可或缺的作用。具體來說，A2B1可維持脂肪組織中Pgc1α、Ucp1、Elovl3、Cytc等關鍵代謝基因的mRNA穩定性，進而促進白色脂肪棕色化和能量代謝。

HSF1通過促進Hnrnpa2b1的轉錄發揮調控作用

當然，LHT能否在人體上發揮效果也是團隊成員所關心的。有研究發現成年人鎖骨附近分布有米色脂肪[7]，而研究團隊的臨床研究顯示LHT可在不增加核心溫度和激活腎上腺素途徑的基礎上，促進志愿者們鎖骨上脂肪組織沉積部位持續增加產熱，提示LHT可能通過激活米色脂肪細胞產熱。

為了進一步評估HSF1與人類代謝性狀的相關性，研究團隊對10082人的基因組數據進行分析，最終在HSF1基因的9號外顯子中發現了一個錯義變體——p.Pro365Thr（c.1093C>A, rs78202224），其中約7%的受試者攜帶A等位基因突變。

不同基因型受試者的特征有明顯差異，而攜帶A等位基因的受試者與多種代謝性狀的改善相關，如較低的體重指數（BMI），低血清甘油三酯水平、更好的糖耐量及更低的γ-谷氨酰轉肽酶水平降低等（讓人流下了羨慕的淚水~）。并且HSF1的這一功能性突變能夠在細胞和小鼠中促進A2B1及棕色脂肪相關基因（Pgc1α、Ucp1、Cidea、Elovl3、Cytc）的表達，證實激活HSF1-A2B1轉錄途徑對于肥胖的防治具有重要臨床意義。

HSF1調控米色脂肪細胞中基因轉錄水平

總的來說，這項研究創新性地發現米色脂肪可通過HSF1-A2B1轉錄途徑感應局部溫和熱效應并激活產熱，能安全有效地抵抗和治療肥胖，并改善糖脂代謝紊亂問題，為后續臨床藥物研發和精準治療提供了新靶點。

今年年初新加坡南洋理工大學科研團隊開發的新型光熱水凝膠不僅能明顯降低肥胖小鼠皮下和內臟脂肪，還可以改善膽固醇等多種代謝指標[8]，進一步驗證了LHT在肥胖和代謝病的防治中大有可為。研究團隊也期待未來能在此基礎上發展相關可穿戴設備，為肥胖及代謝病治療提供更安全高效的解決措施，減輕社會負擔。

最后，想要提醒大家的是，雖然研究結果喜人，但還需進一步驗證，咱們現階段減肥還是得老老實實管住嘴，邁開腿!