和你們一樣，只要有人提起PD-1/PD-L1通路，我第一個想到的肯定是癌癥免疫治療。

都柏林大學圣三一學院的這個研究可能要刷新我們的認知了。

近日，由都柏林大學圣三一學院的Christian Schwartz和Padraic G. Fallon領銜的研究團隊，在《科學·轉化醫學》上發表一項重要研究成果[1]。

他們發現樹突狀細胞（DC）可以通過PD-L1調控脂肪組織的適應性免疫，限制飲食引起的肥胖。也就是說，PD-1/PD-L1這條不僅涉及人體免疫反應，還調節著我們的體重。

值得注意的是，由于PD-1/PD-L1在調節脂肪組織穩態中有重要作用，這或許能解釋免疫檢查點抑制劑的某些免疫相關不良反應。

論文首頁截圖

如今，肥胖在世界范圍內變得越來越普遍，預防和治療肥胖及其相關疾病的需求也變得越來越迫切。了解脂肪組織從健康狀態向肥胖狀態轉變的機制有助于我們預防過度肥胖。

近些年的研究顯示，脂肪組織的代謝穩態與其中浸潤的免疫細胞有密切的關系。在非肥胖者的脂肪組織中浸潤較多的2型固有淋巴細胞（ILC2）、嗜酸性粒細胞、抗炎表型的巨噬細胞（M2）、Treg以及CD4⁺輔助型T細胞2（Th2）細胞[2-5]；在發展為肥胖的過程中，脂肪組織中炎性細胞逐漸增加，例如促炎表型的巨噬細胞（M1）、中性粒細胞、CD8⁺T細胞、Th1細胞和Th17細胞顯著增加[6,7]。

脂肪組織中浸潤的炎性細胞，尤其是Th1、Th17和CD8⁺T細胞，會促進脂肪組織中的慢性炎癥，從而促進肥胖以及機體的代謝紊亂，如胰島素抵抗[8]。但是我們對脂肪組織中T細胞應答的調控機制還不是很了解。

已有的研究顯示PD-L1是參與調節適應性免疫系統的關鍵分子，并且PD-L1可以影響CD4⁺T細胞的極化并抑制炎癥反應[9]。因此，Fallon教授團隊想知道PD-L1是否也會影響脂肪組織炎癥。

他們發現PD-L1缺陷小鼠在高脂飲食后體重增加更多，有更多的白色脂肪，并且糖耐量與胰島素敏感性受損。這些數據說明PD-L1在控制肥胖以及代謝穩態中發揮了重要作用。

隨后，Fallon教授團隊檢測了脂肪組織中抗炎的ILC2細胞、嗜酸性細胞以及M2型巨噬細胞的比例，發現它們在PD-L1缺陷后均有顯著減少。對Th亞群的檢測則發現，PD-L1缺陷小鼠脂肪組織中促炎性的Th1亞群顯著增加，而抗炎的Th2以及Treg顯著減少。這些數據表明，PD-L1可以在飲食誘導肥胖過程中調節脂肪組織內適應性免疫反應。

高脂飼喂下，相比于WT小鼠，PD-L1^-/-小鼠脂肪增加更多，糖耐量與胰島素敏感性受損更為嚴重，同時PD-L1^-/-小鼠脂肪組織中促炎性細胞更多

不過，PD-L1在脂肪組織的多種免疫細胞上均有表達，包括ILC2細胞、CD4⁺T細胞、巨噬細胞和DC細胞。那么到底是哪種細胞上表達的PD-L1發揮調控作用呢？

Fallon教授團隊使用多種條件敲除PD-L1小鼠證明，ILC2、CD4⁺T以及巨噬細胞上PD-L1缺陷并不會影響肥胖進程以及機體代謝穩態。而敲除DC細胞上的PD-L1則會導致小鼠的肥胖更加嚴重，并且糖耐量與胰島素敏感性受損。對脂肪組織免疫細胞組成進行檢測發現：敲除DC細胞上的PD-L1會使脂肪組織中Th1增加而Treg減少。這些數據表明DC細胞上表達的PD-L1可以限制脂肪組織炎癥與肥胖。

敲除cDC上的PD-L1導致小鼠更加肥胖，并且導致脂肪組織中促炎性細胞增加

鑒于DC細胞PD-L1對脂肪組織炎癥的調控，Fallon教授團隊的研究人員想知道DC是否通過PD-1/PD-L1軸調控了CD4⁺T細胞的極化。因此，他們將骨髓來源的DC細胞與幼稚CD4⁺T細胞共培養，發現阻斷PD-1/PD-L1后Th2細胞極化顯著減少；在培養體系中加入IL-12后，阻斷PD-1/PD-L1顯著增強了Th1的極化。這些數據說明DC細胞上的PD-L1可以抑制Th1極化。

考慮到ILC2細胞是維持脂肪組織穩態的重要調控者[2]，研究團隊想知道DC上的PD-L1是否會影響ILC2的功能。因此，研究人員將脂肪組織來源的ILC2與DC細胞共培養，發現阻斷PD-L1后ILC2分泌IL-13的能力顯著下降。這說明DC可以通過PD-L1增強ILC2的抗炎功能。

DC細胞通過PD-L1抑制Th1極化并增強ILC2的抗炎功能

獲得以上結果后，Fallon教授團隊想知道使用PD-L1抑制劑進行體內治療會不會影響小鼠的代謝。因此，研究團隊給予高脂飲食10周的小鼠PD-L1抑制劑治療，發現接受治療的小鼠糖耐量受損更加嚴重，體重也顯著增加，脂肪組織中有更多的Th1與Th17細胞。這說明在高脂飲食期間阻斷PD-L1會促進脂肪組織炎癥以及機體代謝紊亂。

使用PD-L1抑制劑處理后，肥胖小鼠的代謝進一步紊亂，體重增長也更加迅速

臨床上有一部分腫瘤患者也有肥胖的狀況，Fallon教授團隊想知道接受PD-L1抑制劑治療是否會對他們的代謝狀態產生影響。考慮到接受治療的腫瘤患者通常會因疾病改變飲食，研究團隊決定在使用PD-L1抑制劑治療期間讓小鼠恢復正常飲食。結果顯示，恢復正常飲食的肥胖小鼠在接受PD-L1抑制劑治療后，體重下降更為明顯，但是血糖控制能力受損更加嚴重。

與此一致的是，有報道顯示部分接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的腫瘤患者出現糖尿病[10]。這些數據提示我們，在正常飲食期間接受PD-L1抑制劑治療雖然可能有助于減輕肥胖患者體重，但是卻可能加重代謝紊亂。

肥胖小鼠在正常飲食期間接受PD-L1抑制劑治療，體重下降更迅速，但是血糖控制能力受訓

以上的研究結果已經說明，在小鼠脂肪組織中存在由DC細胞主導的抗炎調控軸，那么同樣的機制在人類中是否存在？

Fallon教授團隊分析了健康人以及肥胖患者脂肪組織中PD-L1 mRNA水平，發現肥胖患者的PD-L1表達顯著上調，并且PD-L1水平與肥胖程度呈現正相關。流式細胞術分析表明，上調表達PD-L1的細胞主要是ILC2和cDC1細胞。這些數據暗示，在過度肥胖患者會代償性上調PD-L1的表達水平，以限制脂肪組織炎癥的加重。

人類肥胖患者脂肪組織ILC2和cDC1細胞高表達PD-L1

總的來說，這項研究揭示了DC上PD-L1在限制脂肪組織炎癥與機體代謝紊亂中的重要作用。并且，該研究的結果也提醒我們應該注意肥胖的腫瘤患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療后的代謝變化，防止引起代謝相關疾病。

同時本研究也與腫瘤免疫學有一些奇妙的聯系。

有充分的證據表明肥胖可以增加罹患腫瘤的風險[11,12]。有研究認為這可能與肥胖帶來的持續慢性炎癥有關[13]，這與本研究的結果一致。此外，本研究還揭示了肥胖患者脂肪組織中DC細胞顯著上調表達PD-L1，這有可能會損害免疫系統的免疫監視功能，促進腫瘤發生。

另一方面，通過對臨床數據的分析發現，肥胖的腫瘤患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后響應率更高，總體生存期更長[14,15]。這也許是因為肥胖會引起T細胞高表達PD-1，而PD-1抑制劑則解除了這些T細胞的抑制信號，使其發揮抗腫瘤作用[16]。此外，脂肪組織分泌的炎性介質，如IL-6和TNF-α等也塑造了一種促炎的微環境[13]，這可能在一定程度上減輕了腫瘤引起的免疫抑制。

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