一、 外泌體行業概況

1.1 外泌體概述

外泌體是細胞分泌的大小約為30-150nm的納米物質，是細胞外囊泡（Extracellularvesicle,EV）的一類，結構類似于細胞，磷脂雙分子層表面具有多種特異性膜蛋白，內部搭載著多種蛋白質、RNA、DNA等重要生物信號物質，廣泛分布于血液、尿液、腦脊液、唾液、乳汁、膽汁等各種體液中。

2013年，諾貝爾生理學或醫學獎頒給在細胞間囊泡運輸調控機制領域作出突出貢獻的科學家，將外泌體研究的熱度推向高潮。分別在疾病診斷檢測、治療、藥物遞送等方面展現出巨大的應用潛力，成為近年來新興的熱門研究賽道。

圖表1 外泌體一般結構

數據來源：智銀醫藥資料庫

其中，外泌體作為載體綜合細胞藥物遞送和納米技術的優勢。

圖表2 外泌體載體優勢

數據來源：中國知網、智銀醫藥資料庫

1.1.1 外泌體分類

正常生理狀態或受到外界刺激下，所有細胞都可以分泌一類具有膜結構的囊泡，統稱為細胞外囊泡（Extracellular Vesicles , EVs）。

目前主要被分為3大類：外泌體、微囊泡和凋亡小體，臨床研究中主要關注的是外泌體。根據大小、合成方式、生物學性質，細胞外囊泡分為多種不同亞型，不同細胞來源的細胞外囊泡也會在功能上相差甚遠。

與其它幾類細胞外囊泡相比，外泌體的結構更加穩定，可以包裹的內容物也更加豐富，使外泌體成為優異的藥物遞送載體，且豐富的內含物使之具有診斷潛力。

圖表3 細胞外囊泡分類

數據來源：中國知網、智銀醫藥資料庫

關鍵成分：外泌體的組成包括位于外泌體內部或表面的脂類、核酸和各種蛋白質（具體信息見下表）。外泌體的蛋白質含量可分為特定型和非特定型，特定型蛋白在外泌體用于藥物載體中發揮重要的支架蛋白作用，是藥物遞送系統中的關鍵成分。

圖表4 外泌體組成成分

數據來源：中國知網、智銀醫藥資料庫

外泌體內含物處于動態變化中，內容物的募集是一個有特定分子機制的主動過程。不同細胞來源的外泌體，數量和內含物種類具有很大差異性，決定每種外泌體功能不一樣。

圖表5 不同細胞來源外泌體功能對比

數據來源：中國知網、智銀醫藥資料庫

外泌體所攜帶的物質、其來源的細胞有關，正是外泌體的這種異質性為疾病的診斷與監測提供可能。

1.1.2 外泌體發生及介導的細胞間通訊

外泌體的發生 外泌體起源于內吞途徑,經典的外泌體形成起始于細胞質膜內陷形成的分泌內體。

外泌體形成過程中，細胞溶質蛋白、核酸和脂質等被選擇性地包裹在外泌體中，外泌體能夠從親本細胞中繼承許多特定的生物分子，這是其異質性的原因之一。外泌體可以介導機體免疫應答、抗原提呈、細胞遷移、細胞分化、腫瘤侵襲等方面，外泌體的功能取決于細胞的類型。

圖表6 外泌體生物發生過程

數據來源：智銀醫藥資料庫

外泌體介導的細胞間通訊 外泌體的主要作用是信息傳遞。外泌體發揮功能作用一般是通過其表面分子與其它細胞受體靶向結合實現的，通過受體-配體作用、內吞或內化以及與靶細胞的膜融合將miRNA等成分傳遞至受體細胞胞漿內，再與受體細胞的活性成分相互作用，從而引起相應的功能改變。

外泌體的特異性及靶細胞攝取外泌體的不同方式使其在細胞間通訊中的功能復雜化，目前尚不清楚不同的方式是否會造成外泌體的定位、降解或功能的差異。外泌體合成與分泌、攝取等機制需進一步系統深入的研究，為其臨床應用提供指導基礎。

圖表7 外泌體介導細胞間通訊的三種方式

數據來源：智銀醫藥資料庫

1.2 外泌體研究進展

目前學術界、工業界對于外泌體的研究研發方向主要聚焦在疾病早期診斷的標志物、疾病治療藥物、外泌體的抑制、以及藥物遞送載體四大方面。目前研究較多的主要集中在來源于多能干細胞和腫瘤細胞的外泌體上。

外泌體在間充質干細胞領域研究進展

通過主題詞、共被引聚類分析結果顯示腎臟疾病、再生修復、心臟疾病、骨科疾病、炎癥為間充質干細胞外泌體研究熱點領域。

圖表8 MSCs外泌體相關研究和領域關鍵詞共現聚類圖

數據來源：中國知網

干細胞或祖細胞的積極作用被證明是通過旁分泌因子，特別是由存活細胞分泌的EVs介導的。有研究已經證明在MI、肢體缺血和慢性皮膚損傷的情況下，干細胞或祖細胞以及分化的體細胞分泌的EVs的再生特性。

圖表9 MSCs-Exo 主要研究進展

數據來源：智銀醫藥資料庫

心血管疾病是導致人類死亡的主要原因之一，而間充質干細胞釋放的外泌體（MSCs旁分泌的集合體，EVs）作用于心臟和血管，可以發揮抗凋亡、抗炎和抗纖維化、抑制氧化應激、增強血管生成等作用，是MSCs移植治療關鍵的作用機制。外泌體在癌癥、心血管疾病、結核病和中樞神經系統等疾病的診斷、治療均已顯示出良好的效果。

圖表10 MSCs-Exo 潛在局限性

數據來源：智銀醫藥資料庫

所列局限性尚未有足夠研究正式明確，但考慮到間充質干細胞在研究中所潛在的問題，由其衍生的外泌體應用是否也會在將來的研究中顯示潛在局限性，尚需研究證明。

外泌體在腫瘤領域中研究進展

腫瘤細胞來源外泌體在腫瘤發生的分子機制、診斷和治療中發揮重要的作用，在肺癌、乳腺癌、肝癌等，均已證明能促進癌細胞的遷移及侵襲，增加腫瘤轉移的風險。外泌體在癌癥中具有廣泛的功能。

圖表11 外泌體在癌癥種研究進展

數據來源：智銀醫藥資料庫

外泌體對腫瘤微環境、上皮細胞-間充質轉化和化療藥物的耐藥性均有調節作用，進而促進腫瘤的發生、侵襲、進展。

圖表12 腫瘤來源的外泌體在腫瘤進展和病理過程中的潛在作用

數據來源：智銀醫藥資料庫

目前，外泌體在癌癥中主要用于腫瘤疫苗和藥物載體。外泌體生物相容性好，更低的免疫原性；幾乎無毒性；納米尺寸和柔韌性使它們能夠跨越主要的生物屏障，例如血腦屏障、胎盤屏障等，實現復雜系統部位的遞藥，是安全而穩定的內源性納米載體。

臨床上用于體內遞送的mRNA載體主要是脂質納米顆粒（LNP），但由于其封裝過程耗時、復雜，不適合個性化腫瘤疫苗的定制生產。因此，迫切需要一種能夠快速展示mRNA抗原并具有先天免疫刺激功能的新型納米載體，以進一步開發基于mRNA的個性化腫瘤疫苗。國家納米科學中心聶廣軍團隊使用細菌來源的外泌體（OMVs）作為mRNA遞送平臺，并通過基因工程對其進行表面修飾（OMV-LL），試驗結果表明OMV-LL-mRNA不但能夠顯著抑制腫瘤進展，而且可以誘導長期免疫記憶。這種外泌體載體不同于LNP，可用于個性化mRNA腫瘤疫苗開發，有望在mRNA疫苗中得到廣泛應用。

核酸藥物和疫苗新的遞送技術?直也是各?藥企關注的?向，在許多載體技術中，外泌體被認為具有潛?解決RNA藥物在體內遞送的瓶頸，隨著技術的不斷發展，期待后期更多?核酸藥物研發上市的最新進展。

圖表13 外泌體遞送疫苗的優勢

數據來源：智銀醫藥資料庫

1.3 外泌體臨床運用

1.3.1 疾病診斷

外泌體從活體細胞分泌出來，攜帶多種DNA、RNA和蛋白多種成分，在患者血液、尿液、腹水胸水等體液中廣泛存在，能在低溫條件下穩定保存。外泌體成為繼游離DNA（ctDNA）和循環腫瘤細胞（CTC）之后液體活檢領域的“第三駕馬車”。在三種主要液體活檢目標中，外泌體以其分布廣泛，含量高，結構穩定的特點成為近期液體活檢行業最熱門話題——液體活檢的最佳候選者。

圖表14 三種液體活檢技術特點及對比

數據來源：智銀醫藥資料庫

研究表明腫瘤細胞會分泌出比正常細胞更大量的外泌體，外泌體miRNA富集的變化可反映生理病理的改變，腫瘤特異性循環外泌體miRNA已被開發為肺癌的早期診斷生物標記。來自癌癥患者的外泌體lncRNA、miRNA、蛋白質被定義為新型腫瘤生物標記物，有診斷的生物標志物的潛力。

圖表15 外泌體內容物作為腫瘤的潛在診斷標志物

數據來源：干細胞者說、智銀醫藥資料庫

基于外泌體的檢測方法對人體傷害甚微，被認為是疾病診斷的無創或微創生物標志物，具有檢測包括癌癥在內的許多病理狀況的潛力。

目前，國內外眾多企業正在開發外泌體治療或診斷方法，針對純天然和工程化的外泌體產品進行臨床試驗。全球約有40多家外泌體治療和診斷的公司，然而迄今為止，只有Exosome DX推出成熟的外泌體液體活檢產品。Exosome DX擁有200多項專利，已經有基于尿液的外泌體診斷產品進入NCCN指南，是外泌體診斷行業的標桿企業。

圖表16   Exosome DX外泌體診斷產品

數據來源：動脈網、智銀醫藥資料庫

外泌體診斷關鍵難點在于外泌體的標志物并不明確。大多數資源有限的初創企業很難拿到足量的臨床樣本來對外泌體相關標志物加以挖掘和驗證，開發外泌體相關的體外診斷產品非常困難。

1.3.2 疾病治療

外泌體富含生物活性物質，具有一定的治療潛力。干細胞來源的外泌體能發揮促進細胞再生或修復的能力，可以代替干細胞發揮作用，避免干細胞治療帶來的免疫排斥和致癌風險，在再生醫學領域有一定的應用價值。目前已有多家外泌體治療產品處于臨床試驗階段。

圖表17 各企業外泌體治療產品研發狀態

數據來源：智銀醫藥資料庫

外泌體在美容治療中也具有應用潛能。雖然目前尚未批準細胞培養成分或干細胞技術用于醫療美容和美容化妝產品，但在國際市場上已有少數企業在使用外泌體技術。直接利用外泌體的品牌如Jivaka、eXOSkin， Skin Savvy等，但外泌體外用在保持其活性、降低排異風險、炎癥因子風暴控制等方面尚未見深入的研究，技術設計和驗證還需長時間的探索。

1.3.3 藥物遞送

實現藥物或基因有效遞送，重要的是考慮所使用的載體的類型。外泌體載體綜合基于細胞的藥物遞送和納米技術的優勢，越來越多的學術團隊和藥企利用外泌體作為核酸、基因或mRNA疫苗的遞送載體，外泌體成為研發焦點。

目前，外泌體遞送研究主要集中于蛋白質、mRNA、miRNA、各種非編碼RNA、線粒體DNA以及基因組DNA，還可遞送干擾RNA以及其他治療性物質，已有研究將抗炎劑姜黃素、抗癌劑阿霉素和紫杉醇等裝載到外泌體囊泡中用于相應疾病的治療。運輸功能性siRNA和miRNA以及蛋白質的外泌體能對許多疾病具有治療前景。

2021年10月，一家基于人工智能的RNA精準醫療的中國公司NeoCura和一家基于細胞外囊泡（EV）藥物遞送平臺的韓國公司MDimuneInc達成合作協議，共同開發基于外泌體遞送癌癥疫苗的mRNA治療。

圖表18 各企業外泌體給藥載體產品研發狀態

數據來源：智銀醫藥資料庫

值得注意的是，外泌體的內源性特點在癌癥的治療中具有極大優勢。由于它們在結構和組成上與細胞膜相似，一些外泌體可以逃避免疫系統的攻擊，能使得免疫原性和毒性最小化，在癌癥遞藥系統中顯示出優勢。

圖表19 外泌體用于癌癥治療的研究

數據來源：智銀醫藥資料庫

目前，外泌體作為遞藥載體最大的障礙是克服關于如何開發基于外泌體的藥物制劑。

圖表20 基于外泌體治療和診斷的部分企業

數據來源：干細胞者說、智銀醫藥資料庫

綜上，由于外泌體診斷應用中外泌體的標志物并不明確，開發外泌體相關的體外診斷產品困難，布局外泌體遞藥載體方向的企業比診斷領域更多。

二、 全球行業市場情況

2.1 全球市場規模

2.1.1 外泌體市場規模

近幾年，基礎科研領域有關外泌體的載藥、診斷、預后監測、免疫療法等方向的論文發表數量呈近爆炸式增長，平均每年外泌體相關論文都在3000篇以上，2020年度國家自然科學基金申請項目的評審結果中，外泌體相關課題中標達到兩千余項。

圖表21 外泌體領域發表論文數量的增長

數據來源：PubMed、智銀醫藥資料庫

同時在產業轉化領域，近年來外泌體領域的初創企業數量和規模不斷增長，全球有近50家企業“同臺競技”。

由于外泌體的標志物并不明確等原因，外泌體診斷領域發展地相對緩慢。大多企業選擇布局進展更快的外泌體載藥或者外泌體藥物開發領域，成功的幾率會更大些。

全球外泌體相關企業近1/3布局外泌體診斷業務；超過2/3布局外泌體治療。集中布局在腫瘤、腦部疾病、疫苗開發、基因治療/罕見病四大領域。

圖表22 全球外泌體相關企業在各細分領域布局業務情況

數據來源：動脈網、智銀醫藥資料庫

自全球爆發的COVID-19使對外泌體的研究出現高潮，外泌體可以有效地用于冠狀病毒疫苗的開發。根據全球市場研究公司Data Bridge Market Research的數據，2018年全球外泌體市場達到65億美元。該市場預計將以21.9%的復合年增長率增長，到2026年將增長到310億美元，市場空間極具發展潛力。

2.1.2 全球企業競爭發展格局

(1) Codiak Biosciences

Codiak Biosciences成立于2015年，致力于開發基于外泌體的同種異體療法。Codiak開發engEx?平臺技術，使用兩種高度豐富的天然外泌體蛋白，即兩類新型的外泌體相關蛋白——PTGFRN和BASP1，作為支架，將目的蛋白質（靶向配體和治療分子）引導到外泌體的表面或管腔，可設計具有不同性質的外泌體，直接靶向性使它們到達特定的靶細胞。

目前Codiak已有三個候選藥物進入臨床，主要針對實體瘤、肝癌、早期皮膚T細胞淋巴瘤、結直腸癌等。

圖表23 進入臨床的候選藥物

數據來源：Codiak Biosciences官網、智銀全球生物醫藥項目庫

Codiak主要候選藥物是exoSTING，是一種用于治療實體瘤的外泌體療法。游離STING小分子激動劑作為治療劑的廣泛使用受到了腫瘤滲出所引起的選擇性缺乏和全身毒性的阻礙，exoSTING可以克服這些挑戰。以下是該公司藥物開發管線的當前狀態。

圖表24   當前藥物研發管線

數據來源：Codiak Biosciences官網、智銀全球生物醫藥項目庫

Codiak公司的技術平臺也獲得了其它公司的青睞。目前有兩家公司和Codiak達成了技術合作。

圖表25 技術合作項目

數據來源：Codiak Biosciences官網、智銀全球生物醫藥項目庫

(2) ILIAS Biologics

ILIASBiologics公司（前身為Cellex Life Sciences）于2015年在韓國成立，致力于開發基于外泌體的療法。ILIAS目前正在開發多種研發管線，包括炎癥性疾病和腫瘤學。

ILIAS Biologics公司開發EXPLOR?平臺技術，通過光可逆蛋白質與蛋白質相互作用（間接融合技術）進行蛋白質負載的外泌體工程的開發。

圖表26 EXPLOR?平臺技術

數據來源：ILIAS Biologics官網、智銀全球生物醫藥項目庫

可控負載的游離形式的治療性貨物蛋白在外泌體腔中的可控負載仍然是技術障礙。ILIAS的技術提供一種獨特的解決方案來克服這一挑戰，并提高治療性蛋白質向靶細胞的細胞內組分的遞送效率。

圖表27 ILIAS Biologics 藥物當前研發管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

ILIAS建立一個強大的管線，涵蓋炎癥和代謝疾病以及癌癥。其治療性外泌體在非臨床研究中顯示出有希望的療效，ILIAS在2021年開始臨床試驗。

(3) Evox Therapeutics

Evox Therapeutics成立于2016年，是一家位于英國的專注于開發新型工程化外泌體治療的外泌體技術研發商。Evox開發DeliverEXTM平臺，利用工程化外泌體靶向修飾外泌體，以促進靶向藥物遞送至靶器官，包括大腦和中樞神經系統，提供蛋白質和核酸為基礎的療法，治療危及生命的罕見疾病。

不同于Codiak主要發力腫瘤和神經系統疾病，Evox目前的研究重點是瞄準嚴重的罕見遺傳疾病，如先天性代謝錯誤（IEM）疾病。通過自主搭建的DeliverEXTM技術平臺，Evox對天然外泌體進行工程化修飾，利用工程化的外泌體來遞送蛋白質、mRNA或DNA進入細胞，彌補缺失的代謝相關酶，達到治療疾病的目的。Evox規劃于2022年將其第一款針對罕見病開發的外泌體藥物管線推向臨床。

圖表28 Evox Therapeutics 藥物當前研發管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

與Codiak類似的是，Evox也吸引力其它公司的技術合作，武田公司和禮來公司與Evox各達成10億美元合作，用于在罕見病和中樞神經系統疾病方面的合作。

圖表29 與禮來和武田重磅合作

數據來源：Evox Therapeutics 官網、智銀全球生物醫藥項目庫

綜上，全球外泌體研究產業化正在如火如荼展開，Evox Therapeutics和Codiak Biosciences作為外泌體行業主要標桿，吸引大量資金的涌入。它們主要焦距于外泌體載藥遞送領域，目前均有多項產品進入臨床試驗，這也反映出外泌體在藥物載體領域具有很大的應用潛力。各個企業競爭核心在于自主研發的外泌體相關技術平臺（以上企業均擁有基因重組外泌體技術，全球共4家公司擁有該技術）。外泌體技術平臺和外泌體膜表面支架蛋白種類是競爭核心，決定外泌體的穩定性和功能性、外泌體的靶向治療效果、安全隱患以及是否大規模制造等問題。

2.2 國內市場規模

2.2.1 外泌體市場規模

外泌體領域的產業轉化研究，國外已經發展很多年，目前已有一些突破性的成果和技術相對成熟的公司。但國內利用外泌體的治療市場處于起步階段，國內外在外泌體的產業化研究方面至少相差5年時間。著力于解決制約外泌體產業發展的關鍵問題，如外泌體的靶向性遞送，分離純化，載藥效率、制劑等問題，完成這些基礎性問題的突破才可能實現產業上的突破，在全球外泌體市場中占得更多份額。

據不完全統計，目前國內外泌體相關企業主要包括12家。除兩家（青蓮百奧、恩賽爾生物）主要從事外泌體分離提純及檢測服務的企業；另外包括6家開發外泌體載藥平臺及藥物的企業，4家專注在外泌體診斷業務的企業，1家兼開發外泌體藥物和診斷業務的企業（微納核酸生物）。

圖表30 國內外泌體相關企業

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

其中，在近幾年對外公布融資情況的包括艾賽生物、貝格爾生物、恩澤康泰以及唯思爾康4家公司。恩澤康泰、唯思爾康兩家公司尤受資本青睞，分別于今年獲得近億元融資。

圖表31 國內外泌體企業最新融資情況

數據來源：智銀醫藥資料庫

2.2.2 國內企業競爭發展格局

(1) 北京恩澤康泰生物科技有限公司

北京恩澤康泰生物科技有限公司（以下簡稱“恩澤康泰”），成立于2017年6月，是一家創新型生物科技公司，專注于外泌體技術研究與臨床轉化，目前已經完成近億元的pre-A輪融資。業務覆蓋生命科學研究服務和外泌體為載體的創新藥物研發，主要布局罕見病治療和腫瘤免疫兩個領域展開管線布局。

公司建立穩定成熟的外泌體工程化改造平臺—ModiExoTM，利用基于外泌體的蛋白替代療法為罕見病患者補充細胞內缺失的特定蛋白。通過外泌體激活腫瘤患者免疫細胞自身的免疫信號，配合PD-1/L1單抗藥物，恢復癌癥患者機體正常的抗腫瘤免疫反應。并開發出靶向不同組織的的工程化外泌體貨架產品，簡化外泌體改造過程，不到2個月耗時就能夠得到改造后的細胞系與外泌體。

ModiExoTM：基于成熟的定點插入技術與骨架質粒，ModiExoTM平臺能夠快速構建外泌體支架蛋白工程化改造細胞系，并結合3D微載體培養技術高效穩定地量產靶向特定器官或負載特定蛋白質/RNA的工程化外泌體。

公司還創新性開發單細胞轉錄組+組織外泌體聯合分析解決方案，對同一份組織標本同時開展單細胞轉錄組測序和組織外泌體測序的創新性探索，可深度解析微環境中細胞異質性及細胞間通訊，提升科研產出成果水平。

恩澤康泰致力于通過提供系統的外泌體科研解決方案，賦能臨床科研，加速臨床轉化，成為領先的外泌體研究與轉化合作伙伴。

(2) 唯思爾康

蘇州唯思爾康科技有限公司（以下簡稱“唯思爾康”），成立于2021年12月，并完成億元級種子輪融資，其創始人許可博士曾在Codiak任職，擁有豐富的外泌體開發經驗。

唯思爾康是一家外泌體創新藥研發平臺，唯思爾康構建國內首創的外泌體創新藥研發平臺，挖掘外泌體的醫療潛力，探索適應癥突破口，重點在pre-clinical和clinical的實驗驗證，爭取廣泛的科研和醫藥合作，實現大規模工業化生產，推動外泌體醫藥產業鏈的建立和完善。

圖表32 modEXO技術平臺

數據來源：唯思爾康官網、智銀全球生物醫藥項目庫

唯思爾康以工程外泌體載藥平臺modEXO為突破點，在對外泌體技術深入挖掘理解的基礎上，依靠外泌體低免疫原性、多功能、高負載的特點，突出動態模塊化設計，以促進組織細胞特異性藥物遞送、優化醫療窗口、緩釋組織藥理學、精確的劑量控制、個體定制診療方案，實現精確靶向的臨床需求。

圖表33 唯思爾康藥物當前研發管線

數據來源：唯思爾康官網、智銀全球生物醫藥項目庫

唯思爾康研究針對腫瘤與肝病的創新藥物，同步開發外泌體在呼吸、神經、消化、免疫疾病等領域的應用。

綜上，國內企業主要布局也更多集中在外泌體遞藥載體領域。目前以唯思爾康和恩澤康泰為主要行業標桿，均自主擁有外泌體核心技術平臺。但國內外泌體賽道競爭較為緩和，可能源自技術壁壘和差距，還需進一步解決制約外泌體產業發展的關鍵問題，努力實現創業上的突破。

三、 行業發展困境與趨勢

3.1 行業發展困境

外泌體臨床應用研究中關鍵難點在于獲得高產量純外泌體很困難，尚無統一規范技術標準。不同細胞來源的外泌體生物功能差異較大、規模化生產的普適性較差等，制約著外泌體的發展速度。

圖表34 外泌體常見分離方法優缺點對比

數據來源：From Exosomes as novel bio-carriersfor gene and drug delivery、智銀醫藥資料庫

外泌體運用于藥物載體的主要挑戰在于如何獲得高產量的純外泌體、如何增強外泌體裝載各種貨物的能力和靶向能力但不破壞外泌體結構。診斷治療中外泌體要求更精細，主要難點在于：⑴外泌體標志物不明確、未經臨床驗證；⑵外泌體分離純度要求較高，需要保證相關生物標志物直接來源于外泌體而非其它分泌物或者細胞器；⑶檢測同種疾病，外泌體診斷產品是否更加靈敏和準確，成本上是否更具優勢，也是決定外泌體診斷產品是否被患者所選擇的重要條件。種種困難的存在，造成目前外泌體診斷領域發展地相對緩慢。

3.2 行業發展趨勢

從企業的發展策略上來講，由于外泌體診斷產品開發的更多限制和困難，大部分企業選擇布局進展更快的外泌體載藥或者外泌體藥物開發領域，成功的幾率更大。

相對較少的企業布局外泌體診斷領域，并不是放棄外泌體在診斷領域的應用開發。可能是出于風險效益的角度考慮，企業更愿意將外泌體診斷相關的布局放在企業戰略布局的第二梯隊。在搭建外泌體載藥平臺或開發外泌體相關藥物的同時，對外泌體進行更加深入的認識和解，新藥研發者們同樣擁有機會去對外泌體的相關生物標志物進行挖掘和發現。在此過程中，一旦發現任何有價值的生物標志物，再快速跟進布局它在檢測診斷相關疾病方面的應用，更具有指導意義和發展價值。

某種意義上而言，外泌體的藥物載體開發和診斷領域的開發是一個相輔相成的過程。針對外泌體的來源、合成與分泌、攝取等機制研究，針對微環境從外泌體角度解釋疾病發生發展機制的研究，尋找疾病診斷和預后生物標志物，將外泌體作為藥物載體類的研究。不管是研究哪一個方向，都有很多科學問題待解決，系統深入的研究對外泌體整個行業的發展都具有推進作用，各方向布局也會由此展開。

四、 蘇州信義生物科技有限公司

4.1 公司簡介

蘇州信義生物科技有限公司（以下簡稱信義生物）是一家專注于開發多靶點基因重組外泌體的生物藥物公司，位于蘇州市工業園。

信義生物已經注冊世界上第一個“臍帶血衍生的外泌體”專利，與國內外間充質干細胞或腎細胞的外泌體相關專利相比具有更高的外泌體生產力和更好的細胞攝取率。該專利被選為專利商標局韓國專利戰略發展院的知識產權研究與開發（IPR&D）戰略支持項目，獲得1億韓元的資助。

信義生物以自主研發的DLC細胞系和ExDLL外泌體工程平臺為基礎，形成核心技術平臺和研發優勢。目前業務主要是疫苗佐劑、免疫抗癌新藥，免疫抗癌或化療佐劑和自體免疫新藥開發。

4.2 團隊架構

公司創始團隊由全肖淵先生和樸教授組成，在外泌體和疫苗研發方面具有深厚的學術研究背景。

全先生在外泌體、細胞轉化和基因編輯方向發表多篇學術論文，并申請世界首個新型外泌體相關的專利。樸教授發表過90多篇高質量學術論文，是韓國病毒和疫苗研發領域最權威的教授，參與過韓國Green Cross、SK Biosciences 等大型企業的疫苗研發項目。

4.3 信義生物專利產品技術

信義生物注冊世界上第一個“臍帶血衍生的外泌體”專利，完全排除在研發過程中潛在的專利侵權的可能性（全球競爭對手基本使用腎細胞293T或間充質干細胞）。

目前已搭建以全球首個特異性外泌體 Immunoexo專利為基礎+基因重組外泌體平臺技術+候選蛋白質融合平臺——三大核心技術優勢平臺。外泌體提取純化技術具有極高的技術壁壘，是外泌體臨床應用發展的關鍵。

圖表35 新型外泌體特點

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

4.3.1 外泌體專利

外泌體作為藥物載體是一個熱門研究方向，但現階段還有很多技術問題有待解決。外泌體主要在于標準化生產、大規模制造、提純技術以及圍繞知識產權問題上，這是目前外泌體應用上所面臨的重大挑戰。

目前全球外泌體產業基本使用間充質干細胞和293T細胞生產外泌體，其中以美國Codiak Biosciences為首，是最早成立的外泌體治療類公司。該公司注冊56項外泌體相關專利，擁有用于外泌體設計和生產的核心專利平臺engEx?，已經生產出工業級別和規模化的外泌體。但這些外泌體支架蛋白數量少（2種），外泌體產量較低。外泌體的生產和提純方法是阻礙外泌體技術向臨床轉化的最大障礙，所以外泌體企業必須研發新型外泌體避開專利侵權問題并提高產量。

圖表36   信義生物專利注冊情況

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

Codiak擁有數量眾多的專利技術，但信義生物外泌體具有獨特優勢。

圖表37 專利對比

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

信義生物已經成功搭建基因重組外泌體平臺技術，實現高純度外泌體提純、滅菌、品質量產及品質管理體系，計劃為非臨床和臨床研究建立制造工藝和質量控制（CMC）。

圖表38 信義生物根據immunoexo特性定制的工程技術

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

4.3.2 核心技術：基于Immunoexo的基因重組外泌體平臺技術-ExoDLL

信義生物使用動態鏈接庫DLC單元開發“ExoDLL”，利于外泌體膜表面支架蛋白進行藥物設計。當支架蛋白和新藥候選蛋白質或RNA的序列用基因重組技術重組時，它們將根據支架蛋白附著在外泌體磷脂雙膜上的特性安裝在外泌體上，達到設計目的。

圖表39   Immunoexo 膜蛋白融合新藥候選蛋白質

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

目前基因重組外泌體技術主導著全球外泌體新藥研發市場，但基因重組技術難度較大、技術壁壘較高，全球只有四家公司（信義生物 +美國Codiak Biosciences，英國Evox Therapeutics，韓國Illias Biologics）擁有基因重組外泌體技術，其余有100多家外泌體公司使用非基因重組技術。

圖表40 基因重組 & 非基因重組對比

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

基因重組技術又可以分為兩類，候選蛋白質直接融合與間接融合，直接融合技術占優勢

圖表41   外泌體膜蛋白與新藥候選蛋白融合技術

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

ExoDLL可以任意融合候選蛋白質，新藥研發應用擴張性極大。信義生物利用ExoDLL平臺技術主攻免疫疾病新藥研發。

4.4 信義生物當前產品管線

信義生物主要開展疫苗佐劑（含新型疫苗佐劑）、慢阻肺、特發性肺纖維化、免疫抗癌和免疫佐劑的新藥研發。此外，信義生物還積極對外進行技術服務合作，提供外泌體技術服務、新藥定制研發（CDO）和管線技術轉讓。目前已有國內一家公司表達合作意向，項目規模約500萬/年。

圖表42 信義生物產品管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

4.4.1 傳統疫苗佐劑概述

佐劑（Adjuvant）又稱免疫調節劑或免疫增強劑（Immunepotentiator），能夠增強機體對抗原的免疫應答或者改變免疫反應的類型。理想的佐劑不僅能夠增強免疫反應，而且能使機體獲得最佳的保護。

圖表43 疫苗佐劑主要功能

數據來源：智銀醫藥資料庫

目前最常用的佐劑為鋁佐劑，主要包括磷酸鋁、氫氧化鋁和硫酸鋁鉀三種，其中最常用的為氫氧化鋁和磷酸鋁。但傳統佐劑帶來的副作用不可忽視，鋁佐劑疫苗注射后會產生一些不良反應，如注射部位紅腫、發熱，大腦神經毒性作用等。其它佐劑的疫苗存在類似問題。

目前獲批上市的疫苗佐劑多數集中在微小顆粒或納米顆粒，包括鋁鹽、乳劑、脂質體和病毒體。

圖表44 疫苗佐劑分類

數據來源：智銀醫藥資料庫

為滿足提升疫苗的效用的要求，開發安全有效的新型疫苗佐劑、拓寬佐劑在疫苗中的應用范圍，以解決疫苗行業卡脖子問題是藥企布局的一重要賽道。

4.4.2 新型疫苗佐劑：外泌體研發疫苗佐劑

外泌體因具有攜帶源細胞的免疫功效的物質、更高的穩定性、天然的靶向性和免疫原性非常低等優點，作為新型免疫佐劑具有安全性更高的優勢。目前外泌體在疫苗佐劑中的研發運用主要集中在基礎科研領域，未在產業化中大規模發展。

信義生物利用外泌體研發流感疫苗佐劑，利用BALB/c老鼠模型確認流感疫苗佐劑功效。

特點：

Immunoexo作為流感疫苗佐劑大幅提高抗體生成量；

通過immunoexo+流感疫苗生成的抗體更有效地抑制流感病毒。

佐劑的免疫原性、毒性安全性問題至關重要，外泌體的特點不僅有利于解決佐劑的安全性問題，還可節省疫苗用量、產生更久免疫力，具有極大價值。

4.4.3 新型疫苗佐劑市場分析

全球疫苗佐劑需求驟增,國內新型疫苗佐劑空白。在疫情地推動下，新型疫苗佐劑研發需求迫切，但國內新型疫苗佐劑發展緩慢，技術較低，仍停留在鋁劑水平。

全球疫苗佐劑的前五大生產商有GSK，CSLLimited，Croda，SEPPIC和Novavax，共占據大約55%的市場份額。北美是全球最大的市場，占有大38%的市場份額，之后是歐洲和中國，分別占比27%和22%。

2021年全球疫苗佐劑市場銷售額達到8.5億美元，預計2028年將達到16億美元，年復合增長率（CAGR）為9.0%。

圖表45 2016-2027年佐劑市場規模

數據來源：QYResearch，智銀醫藥資料庫

由于世界各國政府組織正在積極促進和提高對各種疾病（如炭疽、卡介苗、肝炎、HPV、流感和帶狀皰疹等）的免疫接種的認識。2019 年美國政府為GAVI（疫苗聯盟）和衛生與公眾服務部（HHS）撥款，以支持兒童疫苗運動。此舉對市場產生積極影響，并增加疫苗佐劑的使用。

疫苗佐劑市場增長的推動因素包括針對這些疾病的疫苗需求未得到滿足、政府擴大免疫建議、技術創新以及重組亞單位和合成疫苗的使用增加。

盡管新型佐劑行業發展已有較長歷史，但受限于高技術壁壘，全球疫苗新型佐劑市場產品仍較為稀缺。未來隨著兒童疫苗和老年疫苗使用量的增加，對各種佐劑的需求將繼續擴大，安全性更高的新型佐劑具有廣闊市場潛力。

國內疫苗佐劑技術水平較低，受新型佐劑行業發展水平影響，國內疫苗使用新型佐劑的比例極低，但未來隨著HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等行業的持續發展，國內疫苗市場對新型佐劑的需求將持續釋放，新型佐劑行業將獲得發展。

4.4.4 新型疫苗佐劑中國競爭格局

由于新型佐劑生產難度高、制造工藝技術復雜、質量控制標準要求嚴格，國內新型佐劑行業發展較慢，自主開發及生產新型佐劑的企業有限，行業競爭極為緩和。主要有瑞科生物、依生生物、邁科康生物、華諾泰等。

江蘇瑞科生物開發出的新型佐劑產品包括BFA01、BFA03（基于角鯊烯），是全球少數能夠開發對標FDA批準的人用新型佐劑企業。新佐劑二代HPV疫苗REC604a（四價）及REC604b（九價）采用瑞科生物自主研發的新型佐劑，相較默沙東的Gardasil有望減少劑量方案至2針的接種方案，實現快速迭代。

圖表46 瑞科在研佐劑疫苗產品管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

依生生物佐劑系統未皮卡佐劑，皮卡是人用安全的靶向于模式識別受體的疫苗佐劑。皮卡佐劑不僅提高疫苗的免疫原性，更由于促進干擾素、白細胞介素-2、-12的產生，使從主要產生體液免疫的預防性疫苗轉變成具有強烈細胞免疫的治療性疫苗。

圖表47 依生生物在研佐劑疫苗產品管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

成都邁科康生物以新型佐劑為核心技術，擁有多項國際領先、國內首創的佐劑技術，并開發出一款新冠肺炎疫苗佐劑，且已供給疫苗公司進行臨床前評價。主要擁有兩個技術平臺，包括納米乳佐劑技術和復合佐劑技術。

圖表48 邁科康生物在研佐劑疫苗產品管線

數據來源：智銀全球生物醫藥項目庫

華諾泰自主研發的HA103（QS-21）佐劑是一種水溶性佐劑，其使用過程中無需乳化步驟，根據成分可以分為殺菌劑佐劑、植物來源佐劑和人工合成化合物佐劑等。已在符合GMP條件的生產車間里順利完成中試生產，是國內首家在符合GMP條件下實現規模化生產QS-21的企業，填補國內空白，將助力中國疫苗快速發展。

4.4.5 新型疫苗佐劑全球競爭格局

全球疫苗佐劑主要集中在歐美地區，除去Matrix-M（新冠緊急使用），已獲批上市的新型佐劑僅MF59、AS04、AS03、AS01、CpG1018五種，可應用于人用疫苗中。其中，AS01、AS03、AS04是由葛蘭素史克生產的新型佐劑，CpG1018是Dynavax公司研制的產品；MF59是由Seqirus公司研制的。

目前國際前沿是朝著DC佐劑、復合佐劑、黏膜佐劑和納米佐劑等多元化趨勢發展，但目前鮮有進展披露；而國內，我國二代疫苗佐劑技術仍停留在鋁劑水平，盡管有不少佐劑已在臨床前模型中顯示出高效力，但是出于人用疫苗的考慮，安全性或耐受性方面仍是進一步研究的方向。

盡管新型佐劑行業發展已有較長歷史，但受限于高技術壁壘，國內新型佐劑的開發使用依然任重道遠，需要努力追趕目前和國際的差距。

綜上，信義生物外泌體由于其來自臍帶血免疫前體細胞的特殊來源，具有免疫屬性和功能。使之作為疫苗佐劑具有免疫原性低、幾乎無毒性的獨特優勢，體外實驗已證明其作為新型佐劑的潛力和價值。由此，信義生物可以使用外泌體加原蛋白研發新型疫苗（如：宮頸癌、流感抗原等），也可為疫苗研發企業提供佐劑，打造疫苗和佐劑功效集于一身的全新概念的疫苗，未來的研發中可以極大豐富公司產品管線，拓寬市場競爭空間。

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