接下來，我們來詳細看看這三款疫苗的在小鼠模型中的免疫原性和預防效果。

血清結合抗體滴度

在129S2小鼠身上，分別接種2針三款疫苗以及對照組（不變編碼抗原），在接種第2針3周后，收集血清。ELISA顯示，不管是高劑量組（5ug）還是低劑量組（0.25ug）,均可強烈刺激產生充足的anti Spike-IgG結合抗體滴度。每款疫苗觸發的血清抗體里面靶向測試VOCs變異株Spike的IgG結合抗體滴度是相似的。

血清中和抗體滴度

通過FRNT（活病毒）測定接種三款疫苗的在129S2小鼠血清中和抗體滴度：

（1）與未接種疫苗小鼠組相比，高劑量疫苗接種組均可強烈觸發靶向測試VOCs的血清中和抗體反應，基于不同抗原的三款疫苗觸發的靶向同種VOCs的血清中和抗體滴度基本相似（除個別疫苗之間，靶向同種VOC血清抗體滴度有4-2倍差異）。值得注意的是，三款疫苗所觸發的靶向Delta血清中和抗體滴度均明顯低于靶向其他VOCs中和抗體滴度（4-5倍）。

（2）對于低劑量疫苗接種組，與高劑量組相比，三款疫苗觸發的靶向測試VOCs的血清中和抗體滴度均降低差不多1個數量級，同時，三款疫苗靶向同種VOC的血清中和抗體滴度存在明顯的差異，還可以看到抗原混合型二價疫苗（mRNA-1273.211）靶向VOCs的血清中和抗體滴度總會同其組分之一的單價抗原疫苗（mRNA-1273/mRNA-1273.351）接近。同mRNA-1273相比，接種mRNA-1273.211 觸發的靶向WA1 D614G的血清中和抗體滴度要降低4倍。有意思的是，接種低劑量的三款疫苗觸發的靶向Delta的血清中和抗體滴度依然明顯低于靶向其他VOCs的，而且，mRNA-1273.351和mRNA-1273.211觸發的靶向Delta的血清中和抗體滴度又明顯低于mRNA-1273觸發的（3.3-3.6倍）。

血清抗原圖譜

利用血清中和抗體滴度繪制血清抗原圖譜，可以更加直觀地顯示疫苗觸發的靶向各種VOCs的血清抗體滴度以及VOCs抗原差異（紅色方框表示接種mRNA-1273血清，藍色方塊表示接種mRNA-1273.351血清）：

 (1) WA1/2020D614G與WA1/2020D614G/N501Y成簇，而B.1.351與B.1.1.7/E484K成簇，VOCs聚集在一塊代表抗原相似性。

（2）B.1.617.2具有最遠的抗原表位，這與三款疫苗觸發的靶向該VOC變異株的較低的中和抗體滴度一致。

（3）抗原圖譜顯示出高劑量和低劑量的一些差異：在高劑量組，B.1.617.2離接種mRNA-1273和mRNA-1273.351的距離相等，說明逃離兩款疫苗觸發的血清中和抗體的能力是相似的；在低劑量組，B.1.617.2位置左移，距離mRNA-1273.351要更加遠一點，表明逃離mRNA-1273.351觸發的血清中和抗體的能力要比mRNA-1273觸發的血清中和抗體強一點。

疫苗保護效果

研究人員免疫129S2小鼠3周后，進行攻毒，測定疫苗免疫保護效果：

（1）與未接種疫苗組相比，高劑量組和低劑量組小鼠體重攻毒后4天內均未發生下降。

（2）在攻毒4天后，檢測小鼠鼻腔，肺部，脾臟的病毒載量，高劑量組鼻腔中的病毒復制受到明顯抑制，而在肺部基本檢測不到病毒。

（3）對于低劑量組，與未接種疫苗組相比，鼻腔中病毒復制同樣受到明顯抑制，但是接種mRNA-1273和mRNA-1273.211小鼠的肺部檢測到Beta毒株的較高的病毒載量，甚至超過鼻腔中的病毒載量。

研究人員還在K18-hACE2小鼠身上進行攻毒試驗，因為其可以表達ACE2受體，所以要對VOCs更加易感。在K18-hACE2小鼠身上，高劑量組鼻腔中攻毒VOCs均受到非常明顯的抑制，在肺部基本檢測不到攻毒VOCs復制。總體來說，接種兩款疫苗的低劑量組小鼠誘發的針對測試VOCs的免疫保護效果相比較高劑量組均發生明顯的減弱。值得注意的是，接種低劑量兩款疫苗的小鼠肺部檢測到較高載量的Delta變異株，而接種低劑量mRNA-1273疫苗的小鼠肺部也喪失對Beta毒株的免疫保護效果，檢測到較高的Beta毒株載量。

總結

通過這篇文章，我們可以看到接種高劑量mRNA1273和mRNA-1273.351小鼠的肺部對野生株，Alpha，Beta,Delta均具有非常好的免疫保護效果，攻毒試驗后，肺部基本上檢測不到病毒復制。在高劑量組時，兩款疫苗觸發的靶向各種測試VOCs血清中和抗體滴度也是差不多。這說明，mRNA-1273和mRNA-1273.351觸發的血清中和抗體具有相對較好的廣譜性。

比較奇怪的是，mRNA1273.211二價疫苗低劑量免疫129S2小鼠，攻毒試驗后，肺部發生Beta變異株突破性感染，即便在高劑量時，試驗組個別小鼠肺部同樣發生突破性感染，這說明盡管該二價疫苗含有Beta Spike，似乎并未展現出二價疫苗的優勢。從近期Moderna公司公布的mRNA1273.211二期臨床數據來看，用mRNA1273.211作為第3針加強針觸發的靶向各種VOCs突變株的血清中和抗體僅僅比用mRNA1273作為第3針高2倍左右，同樣也沒有展現出特別的優勢。

這篇文章并未測試三款疫苗觸發的靶向Omicron血清中和抗體滴度和免疫保護效果，mRNA1273.211二價疫苗并不含有Omicron Spike，這可能是造成臨床二期數據顯示接種mRNA1273.211誘發的靶向Omicron血清中和抗體滴度比接種mRNA-1273加強針僅僅高2倍的原因。由于近期新冠感染流行株是Omicron ，加上其Spike 抗原獨特的屬性，在設計多價mRNA疫苗時，采用能夠觸發相對比較廣譜性血清中和抗體的Spike+明顯觸發毒株特異性血清中抗體的Spike，可能是一個更好的選擇。

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