近年來心力衰竭的發病率和死亡率逐年增加，是危害人類健康的重大公共衛生問題，盡管規范化的藥物治療顯著改善心衰的臨床癥狀，但其主要心血管事件如心衰再住院、心血管死亡發生率仍居高不下。目前大多數干預措施都集中在緩解癥狀上。因此，闡明心衰進展的機制以改善心臟功能和預后非常重要。

既往研究表明，線粒體功能障礙在心力衰竭的進展中起關鍵作用。然而，潛在的機制仍不清楚。線粒體能量受損、心肌細胞死亡和纖維化有助于適應不良心臟肥大和 HF 的發生和進展。心臟是新陳代謝最活躍的器官，占人體每天消耗ATP的8%左右。心臟能量產生的減少可能會破壞心臟興奮-收縮耦合過程并進一步導致收縮功能障礙和心力衰竭。在這方面，幾十年來，靶向心肌生物能量學在改善心臟功能方面引起了越來越多的關注。

因此，從心肌能量代謝角度挖掘關鍵調節因子具有重要臨床意義。

近日，上海交通大學閆小響教授團隊在Circulation（IF=29.69）在線發表題為“DYRK1B-STAT3 DrivesCardiac Hypertrophy and Heart Failure by Impairing Mitochondrial Bioenergetics”的研究論文，該研究發現 DYRK1B 表達在衰竭的人類心肌以及肥大的小鼠心臟中明顯上調。心臟特異性DYRK1B 過表達導致心臟功能障礙，伴隨左心室射血分數下降、分數縮短和心臟纖維化增加。與 DYRK1B 過表達形成鮮明對比的是，DYRK1B 的缺失減輕了 TAC 誘導的心臟肥大和心力衰竭。從機制上講，DYRK1B 通過直接與 STAT3 結合以增加其磷酸化和核積累，從而與受損的線粒體生物能量呈正相關，最終導致 PGC-1α 的下調。此外，使用特異性抑制劑抑制 DYRK1B 或 STAT3 活性能夠通過恢復線粒體生物能量學來恢復心臟功能。

總之，該研究結果為 DYRK1B 在線粒體生物能量學和心臟肥大和心力衰竭進展中的先前未被認識的作用，提供了新的見解。因此，這些發現可能為心力衰竭患者提供新的治療選擇。

備注：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科莊玲芳博士為論文的第一作者，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院心臟內科閆小響教授、陳康教授、張瑞巖教授和瑞金醫院內分泌代謝科王計秋教授為論文的共同通訊作者。

劃重點：

本研究中，涉及免疫共沉淀等相關實驗，使用了Biolinkedin?Anti-Flag Magnetic Beads和Biolinkedin?Anti-HA Magnetic Beads

研究人員首先通過質譜分析(IP-MS) IP:HA（Biolinkedin?Anti-HA Magnetic Beads），發現了多個STAT家族成員為DYRK1B的潛在互作蛋白，包括STAT1和STAT3。

然后在293T細胞中通過CO-IP驗證了DYRK1B和STAT1存在相互作用。

進而再次通過CO-IP在心肌細胞中確認了DYRK1B與STAT3存在相互作用。

在上述研究基礎上，為了進一步明確DYRK1B和STAT3相互作用的結構域，研究者分別構建了DYRK1B和STAT3的截斷突變體用于檢測。同樣利用CO-IP實驗，明確了STAT3與全長HA-DYRK1B、HA-DYRK1B97-629、HA-DYRK1B 437-629在293T細胞中存在相互作用，提示STAT3與DYRK1B的PEST結構域結合。同時，DYRK1B與全長Flag-STAT3、Flag-STAT3320-770和STAT3 CCD結構域(Flag-STAT31-320)相互作用，而與src同源2結構域(SH2)和轉錄激活結構域(Flag-STAT3 585-770)沒有相互作用，提示STAT3的 CCD結構域可能是DYRK1B互作的關鍵區域。

總結：

本研究在蛋白互作這一塊涉及了IP-MS、CO-IP、互作truncation的確定等實驗。從篩選靶蛋白到結構域的明確，研究者進行了嚴謹的驗證，為下游的功能實驗打下了扎實的實驗基礎。

全文

首先，研究者分析擴張性心肌病(DCM)和肥厚性心肌病(HCM)患者的RNA-seq的數據，發現只有DYRK1B在HCM和DCM心臟組織中顯著升高，同時DYRK1B蛋白水平在壓力超負荷(TAC)誘導心衰小鼠心臟組織中顯著升高，提示DYRK1B與心肌肥厚和心力衰竭的發生密切相關。

為進一步闡明DYRK1B參與心衰的功能和機制，研究者構建了DYRK1B心臟特異性轉基因和敲除小鼠，發現DYRK1B過表達直接導致自發性心力衰竭的發生；而DYRK1B敲除顯著抑制TAC誘導的心肌肥厚和心力衰竭。通過RNA-seq測序、代謝組學、Seahorse和電鏡分析，發現DYRK1B過表達導致線粒體電子傳遞鏈復合物表達、線粒體氧化磷酸化水平下降、線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發生。

然而，DYRK1B是通過何種機制參與心肌能量代謝與心力衰竭的發生發展？研究者利用RNA-seq測序、免疫共沉淀技術和質譜分析發現DYRK1B介導的心力衰竭與STAT3激活有關，DYRK1B通過其PEST結構域與STAT3的CCD結構域結合，導致STAT3第705位點的磷酸化和細胞核內聚集，抑制線粒體能量生成的關鍵調節因子PGC-1α的表達，最終導致心肌細胞線粒體能量生成障礙和心力衰竭的發生。

接著，研究者分別使用抑制劑處理，發現STAT3抑制劑(S31-201)能夠顯著減輕DYRK1B過表達引起的線粒體能量代謝受損和心功能不全，而加入了DYRK1B 抑制劑(AZ191)處理可以減輕TAC手術引起的STAT3激活、線粒體能量受損和心室肥厚發生。

綜上所述，DYRK1B-STAT3信號軸通過抑制PGC-1α的表達致線粒體能量代謝受損參與心力衰竭的發生發展。該研究工作為心肌能量代謝調控心力衰竭的發生發展提供了新的靶點和思路，另一方面也豐富了DYRK1B在心血管疾病尤其是在心力衰竭發生發展中的病理作用，為將來通過調控心肌細胞能量代謝預防和治療心力衰竭提供實驗依據和理論支持。

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