人類的消化道蘊藏著數萬億的微生物，除了我們熟知的細菌之外，也有病毒、寄生蟲和真菌。

迄今為止，絕大多數的研究都集中在腸道細菌上，真菌在腸道微生物群中占比不到1%，它們對宿主免疫和行為的影響還鮮為人知。

近日，來自美國康奈爾大學的Iliyan D. Iliev團隊在《細胞》期刊發表重要研究成果，他們發現腸道黏膜共生的真菌深刻影響著宿主的免疫和上皮屏障功能，令人意外的是，這些真菌還會通過神經免疫影響宿主的社交行為[1]。

這一研究揭示了腸道黏膜真菌與神經免疫系統之間的密切關系，這一發現可能對社交行為障礙為特征的神經退行性疾病的治療干預提供新的思路。

論文首頁截圖

胃腸道的不同部位分布著不同的微生物群落，因此糞便成分不能完全反應腸道微生物的復雜性。在這項研究中，研究人員采集了C57BL/6小鼠胃、空腸、回腸、盲腸和結腸等區域的胃腸腔以及黏膜的樣本，并對真菌核糖體DNA進行測序分析。

結果發現，與腸道細菌不同的是，胃腸腔和黏膜的真菌群表現出顯著的差異。不管縱向取樣位置如何，腔內真菌群落（LUM）都表現出很高的多樣性，然而，黏膜相關真菌群落（MAF）的多樣性則要低一些。

胃腸腔（luminal）內真菌群落與黏膜（mucosal）相關真菌群落有著顯著差異

既然胃腸腔和黏膜的真菌群落在組成上有著顯著差異，它們在對腸道免疫反應的調節上是否也會有所不同呢？

Iliyan D. Iliev團隊將鑒定出的胃腸腔或黏膜真菌移植給小鼠，并評估化學藥物誘導的腸道損傷作用。結果發現，移植黏膜真菌可以防止小鼠的腸道損傷以及相關的死亡，而胃腸腔真菌卻沒有保護作用。

和這一發現類似的是，移植黏膜真菌還可以防止檸檬酸桿菌引發的結腸炎。

那么，黏膜真菌是如何發揮這些保護作用的呢？

Iliev團隊發現，在移植黏膜真菌的小鼠結腸固有層和腸系膜淋巴結中，有一類輔助型T細胞——Th17細胞顯著增加，這些細胞能分泌大量的細胞因子如IL-22和IL-17。研究人員發現，黏膜真菌誘導的腸道保護作用正是依賴于IL-22的產生。

相比于胃腸腔真菌，黏膜真菌移植可以顯著增加腸道Th17細胞（FoxP3^-RORγt⁺）的比例

過去的十年里，大量的研究發現腸道細菌和神經系統（即腸腦軸）之間存在雙向溝通。腸道細菌的失調與焦慮、抑郁，甚至自閉癥等都有著密切關系[2, 3]。

最近的一些研究發現，腸道真菌群落的組成在人類行為變化相關的神經精神疾病中發生改變[4, 5]，然而目前關于真菌群落對神經免疫和神經退行性疾病的影響知之甚少。

在本研究中，Iliyan D. Iliev團隊發現黏膜真菌在促進社交行為方面的有意想不到的作用。他們發現，與腸道細菌相比，黏膜真菌不影響小鼠重復、焦慮和強迫相關的行為。相反，黏膜真菌定殖促進了小鼠的社交行為，且這一作用并不受腸道細菌的影響。

Iliev團隊設計了一個名為三箱社交行為測試的實驗，他們發現黏膜真菌定殖的小鼠變得更喜歡社交，這些小鼠在有另一只小鼠的箱子中停留時間顯著變長。

三箱社交行為測試：小鼠被允許在空的三個箱子中探索10分鐘（習慣階段，圖中左側）。然后，小鼠被允許接觸年齡和性別匹配的另一只小鼠，這只小鼠被限制在一側箱子的籠子中（S），箱子另一側有一個空籠子（NS），中間為中心室（C）（社交階段，圖中右側）。

基于前面在腸道中的研究發現，研究人員猜測黏膜真菌誘導的Th17細胞相關的細胞因子可能在這一過程中發揮作用。然而出乎意料的是，盡管IL-22在黏膜真菌誘導的腸道免疫中有著更為關鍵的作用，研究人員發現只有IL-17的產生影響了小鼠的社交行為。

進一步地，Iliev團隊在小鼠的神經元中特異性敲除IL-17受體后，黏膜真菌對這些小鼠社會行為的影響就消失了。這些結果表明，腸道黏膜的真菌可增強IL-17的產生，進而通過直接作用于神經元來促進小鼠的社交行為。

作用機制圖

總的來說，這項研究揭示了腸道內真菌群落對腸道免疫和屏障功能，乃至社交行為都有著深遠的影響。

當然，這項研究還有一些尚未解決的問題，例如IL-17到底激活了神經元內的哪些信號，以及這些發現是否可以外推到人的身上。不過從長遠來看，這一有趣的發現可能為利用真菌來治療炎癥和神經退行性疾病奠定了基礎。

參考文獻

1. I. Leonardi et al., Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity. Cell 185, 831-846 e814 (2022).

2.L. Desbonnet et al., Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav Immun 50, 335-336 (2015).

3.F. Strati et al., New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome 5,   (2017).

4.F. Strati et al., New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders. Microbiome 5, 24 (2017).

5.R. Zou et al., Dysbiosis of Gut Fungal Microbiota in Children with Autism Spectrum Disorders. J Autism Dev Disord 51, 267-275 (2021).

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