牛俊奇教授

文章中提到的病人是一例52歲男性，該病人兩次接種輝瑞公司生產的mRNA新冠疫苗（BNT162b2）后發生自身免疫性肝炎，并經過肝組織活檢和自身免疫肝炎的相關標志物檢查，及其他免疫檢查，基本可以確定是該疫苗所致的自身免疫性肝炎。經過免疫抑制劑（布地奈德）治療后好轉出院。

德國最新臨床研究：輝瑞mRNA疫苗可能引發自身免疫性肝炎

來自德國的最新臨床研究發現，輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)可能引發一種罕見的以T細胞為介導的自身免疫性肝炎。

自身免疫肝炎是由自身免疫反應介導的慢性進行性肝臟炎癥性疾病，其臨床特征為不同程度的血清轉氨酶升高、高γ-球蛋白血癥、自身抗體陽性，組織學特征為以淋巴細胞、漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，嚴重病例可快速進展為肝硬化和肝衰竭。

以上研究4月21日刊發于肝病領域國際權威期刊《肝病學雜志》(Journal of Hepatology)上，作者單位包括德國弗萊堡大學醫學院、德國慕尼黑工業大學醫學院病理研究所、德國癌癥協會等。《肝病學雜志》2021年影響因子為25.083，是胃腸肝病領域排名第一的學術期刊。

新冠疫苗是遏制新冠大流行的關鍵，而輝瑞/BioNTech聯合開發的新冠mRNA疫苗(BNT162b2)則是目前全球接種人數最多的疫苗之一。值得注意的是，相比于滅活疫苗等傳統技術平臺開發的疫苗，mRNA疫苗則是在COVID-19大流行中才完成“首秀”，全球科學界仍在持續研究其在真實世界中的表現。

來自德國的這項臨床研究披露了一起接種2劑輝瑞mRNA疫苗出現的急性肝炎的雙峰發作(兩次接種后均發作)。這名男性患者今年52歲，除甲狀腺功能減退外無其他病史。

他在接種第一針mRNA疫苗10天后出現黃疸，肝功能檢查(LFT)顯示為急性混合性肝細胞/膽汁淤積性肝炎。接種25天，患者住院接受治療。

第一次接種41天后患者接種了第二針BNT162b2疫苗。第二次接種后20天患者出現疲勞、惡心等癥狀，實驗室檢測表明其出現急性混合性肝炎復發。在第二次接種后26天，患者被轉至三級醫療中心接受治療。

到底是什么引發了肝炎？研究人員對患者進行了血清學、聚合酶鏈反應(PCR)測試，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨細胞病毒(CMV)和Epstein-Barr病毒感染的可能。

自身免疫血清學檢測顯示，患者有輕度高球蛋白血癥、抗核抗體(ANA)，抗線粒體M2抗體(AMA-M2) 和抗平滑肌抗體呈臨界陽性，而LKM抗體檢測為陰性。隨后，研究者對患者進行肝臟組織活檢，發現患者的肝炎有中度淋巴漿細胞浸潤和小葉壞死和凋亡灶。

研究者表示，這名52歲患者的癥狀與自身免疫性肝炎表現存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治療。布地奈德是一具有高效局部抗炎作用的糖皮質激素。可查資料顯示，這種藥能夠增強內皮細胞、平滑肌細胞和溶酶體膜的穩定性，抑制免疫反應和降低抗體合成。在治療后的幾周內，患者的肝酶水平有所下降，開始好轉。

但是患者在接受治療39天后又復發了，研究者表示是由于布地奈德激素治療減量后導致的肝炎復發。于是繼續藥物治療，此后持續的肝功能檢查顯示，持續接受治療八周后患者恢復了正常，患者體內的新冠病毒S蛋白特異性抗體沒有顯示出顯著波動。

此外，研究人員還在患者的肝臟組織中發現了T細胞和B淋巴細胞、巨噬細胞、粒細胞和漿細胞的浸潤。研究者表示，對照未患病者的肝臟組織，他們觀察到這名52歲患者肝臟內免疫細胞增加了5.3倍。

值得注意的是，患者肝組織中的T淋巴細胞簇(CD8)是其免疫細胞中最豐富的，這與典型的自身免疫性肝炎有所不同。同時，這名患者的B細胞和漿細胞相對較低，而典型的自身免疫性肝炎則B細胞和漿細胞則更豐富。對不同免疫細胞亞群的肝實質的空間分析，研究者發現患者的門靜脈周圍區域存在更廣泛的免疫細胞浸潤。雖然患者的B細胞和漿細胞主要在港臟門靜脈周圍區域富集，但(CD8)T淋巴細胞呈全小葉分布。值得注意的是，患者的細胞毒性(CD8)T細胞高度積累，而其他表達顆粒酶B的細胞的水平則保持不變。

接下來，研究者通過流式細胞儀深入分析了(CD8)T細胞的肝內和外周的種群。患者肝內(CD8)T細胞池顯示激活標志物 (CD38) 和組織駐留標志物 (CD103、CD69和CXC基序趨化因子受體6[CXCR6])富集。外周血中的(CD8)T細胞也表達CD38.研究者表示，有趣的是，患者在疫苗接種后沒有發生肝炎的情況下，其CD38表達(75.9%)明顯高于健康人的對照組(15.4%)。與外周血相比，患者肝內(CD8)T細胞群中的新冠病毒S特異性(CD8)T淋巴細胞富集達3.4倍。

患者外周血中S特異性(CD8)T淋巴細胞的豐度是Epstein-Barr病毒特異性T細胞對照表位特異性T淋巴細胞的10.2倍。而且患者的CD38水平隨著接受布地奈德治療而降低。然而，當布地奈德治療期間發生復發時，新冠病毒S蛋白和其他細胞毒性標志物特異性(CD8)T細胞上的CD38表達又升高了，但使用了全身免疫抑制劑治療后恢復正常。

研究認為，從機制上講，這名52歲的患者癥狀不同于典型的自發性免疫性肝炎，后者通常與外周免疫球蛋白升高、漿細胞為主的浸潤和突出的界面性肝炎有關。在這一臨床案例中，雖然外周免疫球蛋白和肝內B細胞和漿細胞的肝內富集略有升高，但在細胞毒性(CD8)T細胞的水平上觀察到更顯著的相關性。包括疫苗引發的新冠病毒S特異性反應活化的細胞毒性(CD8)T細胞在患者肝臟中高度富集，以至于它們成為了患者肝內最為富集的免疫細胞群。值得注意的是，這些新冠S特異性(CD8)T細胞的外周激活狀態與肝炎嚴重程度和引入免疫抑制治療后的臨床病程相關。

研究團隊認為，接種BNT162b2疫苗可能通過引發的細胞免疫機制引起免疫介導的肝炎。而這些結果暗示：T細胞是這種疫苗相關免疫性肝炎的關鍵致病性免疫細胞類型，這種肝炎是自身免疫性肝炎的一種新亞型。

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